Maligner Aszites in der Gynäkologie – Mythen, Evidenz, klinische Praxis mit Prof. Dr. Klaus Pietzner und Prof. Dr. Dr. Jalid Sehouli

Transkript – Der Krebs Podcast für Ärzte mit Prof. Dr. Jalid Sehouli und Prof. Dr. Klaus Pietzner

Host: Christian Bracht (00:00)

Herzlich willkommen beim Krebs Podcast für Ärzte. Hier sprechen führende Mediziner und Experten über aktuelle Therapien, Forschung und Lebensqualität. Evidenzbasiert, interdisziplinär und praxisrelevant. Wissenschaftlich fundiert und verständlich aufbereitet. Schön, dass Sie dabei sind. Diese Folge des Krebs Podcasts wird unterstützt von Pharmanovia. Pharmanovia ist jedoch nicht für den Inhalt des Podcasts verantwortlich. Thema und Inhalt obliegen. der wissenschaftlichen Freiheit der Referenten.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (00:35)

Willkommen beim Krebspodcast. maligner Aszites, heute das Thema über Mythen, Evidenz und klinische Praxis und freue mich, dich zu begrüßen, lieber Klaus.

Prof. Dr. Klaus Pietzner (00:48)

Ja, ich bin Klaus Pietzner, Oberarzt hier in der Charité im Bereich der Gynäkologischen Onkologie und Professor Sehuli, mein Mentor und ich, wir beschäftigen uns eigentlich seitdem ich hergekommen bin vor über 15 Jahren, viel mit malignem Aszites. Warum tun wir das? Weil der maligne Aszites tatsächlich unsere Patientin in ihrem Alltag immer wieder sehr zurückwirft, sehr beschäftigt, viele Symptome verursacht. Und maligne Aszites ist was, was natürlich viele Krebs-Experten damit zu tun haben. Aber keiner kümmert sich so richtig. Die Gastroenterologen, Chirurgen, die Gynäkologen, die Onkologen, alle haben mit malignem Aszites zu tun. Aber wenige arbeiten sich da richtig tief rein. Und das war uns irgendwie von Anfang an, war das so eins unserer Passion Projects, dass wir gesagt haben, das ist ein Symptom, was gerade bei Ovarialkarzinom-Patienten für ganz, ganz viel Symptomdruck sorgt. Vielleicht können wir mal so anfangen, wie entsteht denn überhaupt? maligner Aszites. Und damit mal einsteigen und dann den Schwenk machen, wie ist bisher so die Standardnormale Behandlung. Vielleicht fange ich da mal an. Also als ich angefangen habe hier in der Charité vor über 15 Jahren, da wurde mir noch in der Universität beigebracht. maligner Aszites entsteht aus einem Ungleichgewicht. Das stimmt auch, aber die Idee damals war falsch. Damals hatte man mir beigebracht, es gibt einen Ausstrom von Flüssigkeit in den Peritonealraum und die Flüssigkeit wird aufgenommen durch die Lymphgefäße des Peritoneums und diese sind verstopft durch Tumorzellen. Und heute wissen wir, das ist falsch, sondern es geht ganz, ganz wesentlich ⁓ VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor. Der wird von Tumorzellen ausgeschüttet, damit neue Blutgefäße einsprossen auf das Peritoneum und zu den Tumorknoten hin. Und diese Blutgefäße sind durchlässig und so entsteht maligner Aszites. Das ist heute gut gewesen.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (02:43)

Und unabhängig davon kann das ja auch paraneoplastisch sein. Also wir wissen ja, dass gerade in der gynaecologischen Onkologie aber auch Tumoren existieren, die gutartig sind, aber Aszites produzieren. Das heißt einmal im Sinne des Mechanismus, wie du gerade beschrieben hast, auf der anderen Seite auch ein Symptom der Krebserkrankung ist. Warum wir das gerade alles diskutieren, ist ja weil es ja ein Revival gibt für die Behandlung des malignen Aszites bei epithelialen Tumoren mit einem neuen trifunktionalen Antikörper, dem Catumaxomab, der gar nicht so neu ist. Darauf gehen wir gleich ein. Aber lass uns ruhig damit starten, bei wem gibt es denn überhaupt malignen Aszites in der gynaecologischen Onkologie? Was sind so die typischen Krankheitssituationen, ⁓ das nochmal zu reflektieren, warum es so wichtig ist, über neue Therapiekonzepte zu sprechen?

Prof. Dr. Klaus Pietzner (03:31)

Also wir brauchen die Peritonealkarzinose, die ist die Ursache von malignem Aszites. Wir haben uns vor 20 Jahren auch schon gefragt, warum sehen wir manchmal Patienten, die sind voll mit Peritonealkarzinose, aber haben keinen Aszites? Und die Antwort ist, das sind dann Tumoren, die kein VEGF ausschütten. Jetzt ist die Frage, was sehen wir denn in unserem klinischen Alltag? Wo sehen wir es denn am häufigsten? Und am häufigsten sehen wir es eindeutig beim Ovarialkarzinom. 70 Prozent aller Patienten mit einer Erstdiagnose-Ovarialkarzinom haben schon malignen Aszites, also ein Großteil der Patientinnen. Und wir sehen es fast immer bei der Erstdiagnose beim Ovarialkarzinom. Aber wir sehen es eben auch immer wieder in Rezidiv, manchmal sogar in einer Situation, wo der Rest der Erkrankung gut unter Kontrolle ist, aber der Aszites weiter ein Problem ist. Aber auch bei anderen gynäkologischen Erkrankungen, sei es Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom, auch Mammakarzinom kann natürlich auch maligner Aszites auftreten. tut ja einfach seltener. Wir sehen seltener das Bild der Peritonealkarzinose. Das heißt hauptsächlich ist es eigentlich ein Problem für Patientinnen mit Ovarian.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (04:37)

Genau, und da häufig das High-Grade-Karzinom. Es gibt selten, glaube ich, Frauen mit Low-Grade-Ovarialkarzinom, die Aszites produzieren. Und wie wichtig ist denn dieser Aszites? Lassen wir uns das nochmal, bevor wir wirklich in die Therapiestrategie diskutieren. Welchen Stellenwert hat Aszites als prädiktiver Faktor und welchen Stellenwert hat Aszites als prognostischer Faktor? Ist das dann immer so, dass wenn man Aszites heißt, dass das immer eine End-of-Life-Situation ist?

Prof. Dr. Klaus Pietzner (05:06)

Ja, also da müssen wir ganz klar unterscheiden zwischen Ovarialkarzinompatientinnen und Patienten mit einer anderen Tumorerkrankung. Bei den klassischen Krebserkrankungen, sagen wir mal klassische epitheliale Tumore, Magenkrebs, liegende Darmkrebs, Pankreaskarzinom, da ist Aszites und die zugrunde Peritonealkarzinose eigentlich ein Ausdruck einer hochpalliativen Situation. Und beim Ovarialkarzinom ist das grundlegend anders. Wenn wir da ein fortgeschrittenes Karzinom haben mit Peritonealkarzinose, dann ist das eine ernste Erkrankungssituation, keine Frage. Aber es nicht zwingt eine hochpalliative Situation, sondern es kann bis hin zur Heilung gehen, trotz Aszites, trotz Peritonealkarzinose. Aber wir haben natürlich den Aszites tief untersucht. Wir konnten zeigen, dass selbst beim Ovarialkarzinom, wo die Patientin prinzipiell heilbar ist, dass das Vorliegen von Aszites vergesellschaftet ist mit schwierigeren Operationen, mit höherem Stadium, mit mehr Blutverlust in der Operation, mit mehr Komplikation in der Operation. haben wir schöne Auswertungen gemacht. Es ist aber auch logisch, weil wenn Aszites da ist, heißt das, das Peritoneum ist großflächig befallen. Und das sind dann natürlich schwerere und komplexere Operationen, als wenn zum Beispiel der Tumor ausschließlich in den Lymphknoten sitzt und keinen Aszites verursacht.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (06:29)

Ich glaube, ganz wichtig, dass Aszites durchaus ein Marker ist für einen aggressiveren Verlauf, aber kein Ausschluss ist von Heilung oder Langzeitüberleben. Wir reden gleich über die rezedive Erkrankungssituation. Wir haben auch gesehen, dass wenn zum Aszites geht, die Symptomatik eine Rolle spielt. Hat jemand Aszites und Subileus oder eine Ileussituation? Ist das was anderes, als wenn jemand Aszites hat ohne diese Symptome? Oder haben wir zusätzlich Pleuralgüsse? Haben wir zusätzlich Begleiterkrankungen wie Pneumonien? Oder haben wir viszerale Metastasen? Also ich glaube, dass wir uns beide einig, dass man Aszites ernst nehmen sollte, aber eben nicht als unabhängigen Faktor aus dem Gesamtkontext zu nehmen. Deswegen ist das, ich, ganz wichtig, dass wir auch gerade, wenn es Heilung gerade beim Ovarialkarzinomen gibt, wir eben durchaus Heilung sehen können, auch wenn jemand Aszites hat. Und auf der anderen Seite auch bei anderen Tumoren, ich kenne mehrere Patienten mit Mammakarzinom, hatten wir erst vor kurzem beide gesehen, die sonst im sehr guten Zustand ist, Metastasierung hat im Sinne von Fernorgan und deswegen durchaus auch ein längeres Leben erwarten kann und natürlich hier auch die Tumorbiologie von ganz besonderer Bedeutung.

Prof. Dr. Klaus Pietzner (07:44)

Was würden Sie denn bei einer Patientin, die jetzt neu aufgetreten Aszites hat, was würden Sie für Symptome erwarten? Und warum, ich habe ja vorhin gesagt, vielen Patienten beeinträchtigt ist die Lebensqualität signifikant. Was würden Sie erwarten und warum ist es so eine Beeinträchtigung?

Prof. Dr. Jalid Sehouli (07:59)

Also erstmal ist es glaube wichtig, dass man nicht mit einer spezifischen Erwartung in ein Patientengespräch gehen sollte, sondern aber wachsam ist und zuhört. Listening, da kann ich immer nur Momo zitieren. Der hat deswegen so viele Geheimnisse, lieber Klaus, weil er eben zugehört hat. Er wusste manchmal gar nicht die Antworten, aber zugehört. Und ich denke, es ist ganz wichtig, dass wir Frauen oder auch Männer in dem Fall, die auch Malinacitis bei anderen Tumoren entwickeln können, erst mal zuhören und auch mal nachfragen, wie sie es gemerkt haben. Und häufig kommt das ja über die Zunehmung des Abdomenumfangs, dass man denkt, man hat doch zugenommen und muss eben die Schnalle breiter schnallen oder neue Kleidung tragen oder dass eben sekundäre Symptome auftreten wie Reflux, Schmerzsymptomatik, häufiges Wasserlassen. Es ist gar nicht so selten, dass Patienten zur Diagnose kommen mit häufigen Wasserlassen, was eben immer wieder zu Fehl- Diagnosen gebracht hat, also das Zuhören. Aber grundsätzlich, und da kommt gleich jetzt meine Gegenfrage, ist das so, wenn viel Aszites ist, wir reden hier über mehrere Liter, wenn man das schon sieht, wir reden ja nicht über die freie Flüssigkeit bei der gynäkologischen Untersuchung im Douglas, dann sehen wir Symptome. Und natürlich ist das häufig ein schleichtender Prozess. Aber wie viel Aszites ist, kann man denn überhaupt ablassen? Und immer noch dringend auf deine Volltextpublikation, aber du darfst ja vielleicht heute exklusiv beim Krebspodcast ja schon verraten, wenn eine Frau 5 Liter Aszites im Abdomen hat. Ist es besser, 2 Liter abzulassen und dann am nächsten Tag das zu fortzusetzen oder woher kommt diese Regel? ich warte ja

Prof. Dr. Klaus Pietzner (09:43)

Ich finde das ganz spannend. Bei malignen Aszites gibt es ganz viele Mythen und Fakten. Da haben sich ganz viele Mythen ausgebildet. Ich glaube, kommt daher, dass sich eben so viele verschiedene Fachrichtungen damit beschäftigen, aber keiner so richtig. Ein ganz berühmter Mythos ist die Regel, man darf nicht mehr als drei Liter malignen Aszites in einer Sitzung ablassen. Sonst wird viel schneller neuer Aszites nachgebildet. Der kommt ja aus dem Intravasalraum. Das heißt, die Patientin verliert dann ganz, ganz viel Flüssigkeit und geht in den hämodynamischen Schock oder ins Nierenversagen. Und es ist ein Mythos, der sich sehr lange gehalten hat und es ist ganz spannend, wir haben uns ja viel damit beschäftigt, dass verschiedene Kliniken, verschiedene Krankenhäuser, verschiedene Fachrichtungen das sehr unterschiedlich sehen. Also in vielen Kliniken in Deutschland und auch im Ausland werden sie diese Regel finden. Nicht mehr als zwei Liter oder nicht mehr als drei Liter ablassen, sonst kommen ganz große Probleme, Nierenversagen etc. Dann werden Sie andere Kliniken finden, die sagen, das ist völlig egal, man kann alles ablassen. Und dann das Gegenargument wäre, ja, ich habe aber schon das bei 100 Patienten gemacht und nie einen Nierenversagen gesehen. Dann würden andere Leute sagen, naja, du hast sie auch nicht nachverfolgt. Also vielleicht hatte sie dann drei Tage später das Nierenversagen und es hat dir gar nicht auf die Parazentese geschoben. Und Professor Sehudi und ich haben eine sehr schöne, monozentrische, aber prospektiv randomisierte Studie durchgeführt, die ja gerade schon angeteasert wurde, die Atlantis-Studie, wo wir prospektiv randomisiert haben in drei Liter ablassen gegen alles. Mit der Frage, ist es sicher, gehen die Patienten in den hämodynamischen Schock, gehen sie ins Nierenversagen und wir haben dann sehr exzessives hemodynamisches Monitoring gemacht. Die Antwort ist, es scheint in dieser Pilotstudie, ist es so, es scheint sicher zu sein, vollständig abzulassen. Und das verändert auch dann tatsächlich unseren klinischen Standard. Aber es ist nicht der einzige Mythos, einer, den ich auch immer wieder finde, auch bis heute, ist die Idee, dass ich maligner Aszites behandeln kann mit Diuretika. Und es stimmt, ich kann benignen Aszites zum Beispiel aufgrund einer Leberzirrhose sehr gut kontrollieren mit Diuretika. Aber maligner Aszites, da haben wir eben diese Schrankenstörungen, diese VEGF.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (11:55)

Spaß.

Prof. Dr. Klaus Pietzner (12:02)

bedingte Schrankenstörungen der Blutgefäße. Da funktioniert es eben nicht. Da wird dann nur der Intravasalraum trocken gemacht, die Thrombosegefahr steigt. Aber die Patientin kann eben diesen Aszites aus dem Intraperitonealraum nicht evakuieren. Und das ist ein Mythos, der sich lange und hartnäckig hält und immer wieder aus meiner Sicht Patienten sogar in Gefahr bringt, eine Thromboembolie zu entwickeln und der den Aszites sicher nicht hält. Und deswegen kommen wir dann gleich im nächsten Punkt dazu. Bevor wir jetzt über tolle neue oder vielleicht auch alte Therapien, wie den trifunktionalen Antikörper Catumaxomab sprechen oder die Alphaprump oder irgendwelche besonderen neuen Konzepte, aber was wären denn die klassischen Verfahren, wie würde man mit malignem Aszites umgehen? Was wären so die klassischen, althergebrachten Therapiekonzepte?

Prof. Dr. Jalid Sehouli (12:51)

Genau, das, was du gerade dargestellt hast, wir haben ja 2008, glaube ich, so einen ersten systematischen Review durchgeführt und damals war es eben der trifunktionale Antikörper, der als Einzige überhaupt über eine randomisierte Studie den Effekt zu einem sogenannten produktionsfreieren Überleben gezeigt hat. Alle anderen Themen sind nett, auch die Substitution von Eiweißen Albumin.

Prof. Dr. Klaus Pietzner (13:14)

Auch ein Mythos.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (13:15)

Totaler Mythos, zumal auch Fremdeiweiße grundsätzlich eigentlich immunsuppressiv sind und deswegen neben den Kosten eben wirklich gar nichts an der Ursache verändert. Und deswegen ist das so wichtig. Reden wir über eine kausale Behandlung. Ja, Primärer Aszites bei einer Patientin, die tumorfrei operiert war, ist dann natürlich klar, dass die Operation bzw. ein neoadjuvanter Ansatz, wenn das notwendig ist, gewählt wird. Wir reden jetzt über die Rezidivsituation. Da kommt eine Patientin mit Aszites. Und da ist es mir erstmal wichtig, dass wir deeskalieren. Deeskalieren heißt, dass wir erstmal schauen, was ist denn jetzt die Not der Behandlung. Und für mich ist die höchste Not erstmal Symptombehandlung. Also hat die Patientin tatsächlich Beschwerden, dann wäre natürlich die Aszites-Punktion der erste Schritt. Die zweite Frage, die man sich natürlich dann immer stellt, wie schaffe ich denn eben dieses Symptom längerfristig zu kontrollieren? Und da ist grundsätzlich die Frage, habe ich ein gesamt-onkologisches Konzept. Bin ich in einer Situation, wo ich eben eine lokale Therapiestrategie fahre und wir wissen, dass auch die intraperitoneale Chemotherapie keine gute Behandlung ist und auch hier keine randomisierten Studien eben vorliegen, egal bei welcher Erkrankung. Ich selbst habe damals Studien durchgeführt mit Mitoxantron und auch mit intraperitonealen Platin-Gaben, aber nochmals wir sind hier angetreten, evidenzbasierte Medizin durchzuführen und der Effekt ist dann auch wirklich überschaubar. Und deswegen bin ich da ganz glücklich. So traurig das ist, dass wenn wir 2008 den Review durchgeführt haben und jetzt über 15 Jahre später den updaten, das wir tun werden, da kann man sagen, es ist immer noch nur eine randomisierte Studie. So, deswegen würde ich jetzt gerne zum trifunktionalen Antikörper kommen, dem Catumaxomab. Das ist ja eine neue Zulassung für Patienten mit malignem Aszites und einer EpCAM- Expression. Kannst du das noch mal bisschen erst mal erklären, bevor wir nochmal auch über die Indikation oder vielleicht auch die Kontraindikation sprechen? Was ist EpCAM? Wofür braucht man es und wie testet man es überhaupt?

Prof. Dr. Klaus Pietzner (15:29)

Wir fangen mal mit EpCAM an. EpCAM ist eigentlich ein Molekül, das wir bei fast allen Zellen finden. Es ein Adhäsionsmolekül. Also was eigentlich dafür gedacht ist von Körper, ⁓ den Zusammenhalt von Zellen herzustellen. Das heißt, wir finden es in vielen Strukturen im Körper. Da ist es aber eben normalerweise ganz gerichtet im Zell- Zwischenraum, verschiedene Zellen zu verankern. Es gab auch immer wieder Ansätze. Umzuschauen, hat das vielleicht was mit Aggressivität zu tun? Also wenn zum Beispiel wir weniger EpCAM haben, es dann sein, dass sich Krebszellen schneller lösen, ist das ein ganz normales schneller metastasieren. Aber normalerweise physiologisches Molekül im Zell-Zwischenraum. Bei Krebszellen finden wir es häufig, warum auch immer, völlig chaotisch auf der Oberfläche. Und das ist bei Ovariankazenom-Zellen so und das ist auch bei vielen anderen Zellen so. Wie kann man es testen? Man könnte, wenn man im Intraperitonealraum, dann könnte man einfach Aszites einschicken, sich diese Zellen angucken und dann an diesen Zellen das EpCAM-Antigen einfach färben mit einer Immunohistochemie. Das können wir hier an der Charité auch durchführen. Das ist jetzt was wissen will über die Krebszellen relativ einfaches Verfahren. Normale Immunohistochemie, dann können wir das testen. Ist dieser Aszites basierend auf einem EpCAM-positiven Karzinom ja oder nein? Die meisten Ovarialkarzinome und fast alle sind EpCAM-positiv. Jetzt die Frage, warum interessiert uns das? Was hat das mit Catumaxomab zu tun? Catumaxomab ist jetzt wirklich ein ganz besonderer Antikörper, also da müssen wir bisschen länger einsteigen. Normale Antikörper haben zwei Eigenschaften. Erstens, sie sind fast alle humanisiert. Richtig. Das heißt, sie sind aus menschenähnlichen Proteinen hergestellt, sodass sie vom Körper nicht als fremd wahrgenommen werden. Zweite Eigenschaft, haben als Epitop, als Bindungsstellen zweimal die gleiche Bindungsstelle. Also wenn wir hier zum Beispiel über Bevacizumab sprechen, den Anti- VEGF-Antikörper, dann binden beide Enden des Y-Antikörpers, binden beide VEGF oder Trastuzumab als Anti-HER2/neu-Antikörper, binden beide Enden HER2/neu. Und da ist schon mal Catumaxomab an beiden Stellen grundlegend anders. Erstens der Antikörper besteht nicht aus humanisierten Eiweiß, sondern aus einer Mischung aus Ratte- und Mauseiweiß. Und das ist auch gewollt so, weil wir wollen eine starke Immunreaktion bewusst auslösen, ⁓ eine möglichst hohe Effektivität zu erzielen. Und zweitens, er hat zwei verschiedene Bindungsstellen. Mit der einen Seite bindet der Antikörper die Tumorzelle über EpCAM, mit der anderen Seite bindet er T-Zellen und stellt somit eine direkte Nähe her zwischen der T-Zelle, natürlichen Feind der Tumorzelle und der Tumorzelle selber. Und diese Idee ist sehr alt, der Antikörper, die Idee ist sehr alt, ist aber wieder hochmodern. Heute würde man diese Antikörper Bi- Specifix nennen und ist im Moment der große Hype am Horizont. Und jetzt ist Catumaxomab aber nicht nur ein bispezifische Antikörper, sondern ist noch etwas mehr. Weil die bispezifische Antikörper sind einfach nur stumpf, sozusagen stellen eine Nähe dieser beiden Tumorzellen her. Der trifunktionale Antikörper, deshalb noch, wo kommt jetzt das dritte, das trifunktionale ins Spiel, ist die Fc-Region, womit dieser Antikörper nicht nur eine Nähe herstellen kann von Tumorzellen und T-Zellen, sondern jetzt auch noch die akzessorischen Zellen, also dendritische Zellen, Natural-Killer-Cells, Makrophagen mit ins Spiel bringt und auch eine, so ein Impfeffekt, theoretisch mit ins Spiel bringt. Das heißt, es ist noch eigentlich eine Stufe mehr als diese absolut gehypten Bi- Specifix. Und insofern eine alte Idee, die aus meiner Sicht vor 15, 10 Jahren, als wir uns angefangen haben damit zu beschäftigen, ihrer Zeit absolut voraus…

Prof. Dr. Jalid Sehouli (19:31)

Absolut. Ich erinnere mich noch an die ersten Studien damals. Wir haben es wirklich damals fast eingesetzt wie so ein Chemotherapeutikum als End-of-life-Konzept, was ja nicht eben genau das Potenzial entspricht. Und dass du gerade gesagt hast, dass ist, erklärt auch nachher das das Nebenwirkungsspektrum. Und wir haben ja sehr viel Erfahrung. Bevor wir da nochmal eingehen, wir haben uns jetzt das nicht angelesen. tatsächlich eben sehr immunaktiv Wir haben es damals in den Studien untersucht, haben es sogar intraperitoneal appliziert. Da kommen wir vielleicht noch bei diesen Zukunftsperspektiven, was da eigentlich an weiteren Ob-Therapie-Optionen geht. Und haben auch Patienten ja das sogar mehrfach gegeben. Und wir hatten auch die Beobachtung, dass zum Beispiel auch Läsionen, die jetzt nicht unbedingt mit dem trifunktionalen Antikörper oder dem Aszites assoziiert, ebenfalls in Remissionen gehen.

Prof. Dr. Klaus Pietzner (20:26)

Das ist ein ganz spannender Effekt. kommen wir nämlich zu, wie wirkt denn jetzt überhaupt Catumaxomab? Also es wirkt darüber, dass es diese Nähe herstellt zwischen T-Zelle und Tumorzelle und sozusagen die T-Zelle triggert, die Tumorzelle in Apoptose zu schicken. Und was Sie vorhin gesagt haben, ist ein sehr spannender Case Report von der Hanna Wopen, die ja auch immer noch sozusagen mit in unserer Klinik arbeitet. Und das war eine Beobachtung, wo der Antikörper an einer Stelle gewirkt hat, wo er gar nie hingekommen ist und sozusagen wie ein Impf-Effekt losgetreten hat, den wir eben auch unter modernen Immuntherapien sehen, dass die T-Zellen lernen, die Tumorzellen vorzugehen und an Stellen wirken können, wo der Antikörper nie hingekommen ist oder nie in Dosierung hingekommen ist, wo wirken sollte. Das wird sehr wahrscheinlich über diesen dritten Ansatz, über diese Fc-Region, die dendritischen Zellen etc. bewirkt. Das haben wir vor 15 Jahren schon gesehen, weit bevor irgendwelche echt wirksamen Immuntherapien überhaupt am Horizont waren. Aber das ist eben die Potenz, die Catumaxomab damit bringt, die Tumorzellen abzutöten. Das heißt, über verschiedene Wege, einmal über die T-Zelltoxizität, aber dann eben auch über die Fc-Region, über Auffressen der Tumorzellen durch Makrophagen, Natural-Killer-Cells die da kommen können und dendritische Zellen, die eben auch eine weiter laufende Immunreaktion auslösen könnten.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (21:52)

Jetzt mal zur Indikation. Wir haben den trifunktionalen Antikörper zu gelassen. Wir haben sogar jetzt in die ESKO-Guideline mit aufgenommen. Welche Patientin wäre denn dafür geeignet? Bei wem sollte man darüber nachdenken, das zu applizieren, dann später mit dir zu diskutieren, wie man es dann praktisch macht? Wer ist die geeignete Patientin?

Prof. Dr. Klaus Pietzner (22:17)

Genau. Also noch mal zum Verständnis. Das ist ein Antikörper, der schon vor vielen Jahren schon mal verfügbar war. Professor Sehudi und ich haben sehr viel Erfahrung mit dem Antikörper. Er war lange nicht verfügbar und ist jetzt wieder verfügbar. Dass er eine Zeit nicht verfügbar war, hat nichts damit zu tun, dass er irgendwie Safety Concerns gab oder so. Das hatte einfach was mit der klinischen Verfügbarkeit zu tun. Er war einfach nicht auf dem Markt. Kommerzialisierung. Genau. Jetzt ist er wieder verfügbar. Er ist und war aber immer sicher aus uns. Welche Patienten sollten wir behandeln? Er ist zugelassen für Patientinnen, die einen malignen Aszites haben von einem EpCAM-positiven Tumor. Das heißt, müssten es testen heutzutage. Das wussten wir damals nicht, aber heutzutage müssen wir das. Wir müssen den Aszites testen. Und wenn dieser Aszites EpCAM-positiv ist, dann könnten wir den Antikörper einsetzen, wenn wir keine andere klare Möglichkeit haben, den Aszites schnell zu entfernen. Ein Beispiel wäre beim primären Ovarialkarzinom mit Aszites. Da haben wir die OP und die Chemotherapie, die absolut in der Lage sein sollte, diesen Aszites in der ersten Linie relativ schnell zu kontrollieren. Aber eine Patientin im z.B. platinresistenten Rezidiv, die aktuell keine dringende Notwendigkeit hat, eine Systemtherapie, Chemotherapie durchzuführen, die aber trotzdem Probleme hat mit ihrem EpCAM-positiven Aszites, das wäre aus meiner Sicht die ideale Patientin. Es müsste aber nicht unbedingt eine Patientin mit Ovarialkarzinomen sein. Das Gleiche würde gelten für Patienten mit Endometriumkarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen etc. Wir sehen es eben diese Situation einfach beim Ovarialkarzinomen mit Abstand am häufigsten.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (24:01)

Genau, und ich glaube, wichtig ist, dass die Aszites-Thematik im Vordergrund stehen sollte. Zweitens, die Patienten vielleicht auch keine Ileussituation haben, weil das ja immer so eine fragile Geschichte ist. Sie sollte, glaube ich, aktuelle floride Infektion haben im Sinne von Pneumonien, ⁓ eben wirklich auch die stabile Erkrankungs- Situation noch mal untermauern. Und das ist ja der Großteil der Patientinnen, aber ich denke, das sind so die Themen, die ganz besonders wichtig ist. Wie bereitest du oder wie sollte man Patienten vorbereiten und wie ist denn die Therapie? Ist das eine ambulante, stationäre Strategie und was empfiehlst du als Begleittherapie? Worauf muss man die Patienten auch hinweisen?

Prof. Dr. Klaus Pietzner (24:47)

Also wir müssen erstmal gucken und nachweisen, ist es EpCAM-Positiv, das heißt ich mache eine diagnostische Punktion, entnehme Aszites, schicke den ein und teste auf EpCAM-Positiv. Beim Ovar erwarte ich, dass da eine positive Rückmeldung kommt. Und dann müsste die Patientin punktiert werden, bräuchte ein Katheter, der dann für eine Zeit von zehn Tage geht diese Therapie. An Tag 0, 3, 7 und 10, in aufsteigender Dosierung, 10, 20, 50, 150 Mikrogramm. Prinzipiell ist es denkbar, auch ambulant zu behandeln. in der Charité machen im Moment, wir haben jetzt ja wieder angefangen, Patienten zu behandeln, machen es im Moment stationär. So würde ich es auch erstmal empfehlen, wenn man noch keine große Erfahrung hat. Das heißt, die Patientin wird punktiert, behält eine Verweilkatheter im Bauch und dann könnte man beginnen mit der Therapie an Tag 0 mit einer sehr kleinen Dosis. Was ist… darauf zu achten. ist eine intraperitoneale Therapie, damit haben vielleicht nicht so viele Leute Erfahrung. Aus meiner Sicht aber gar kein großes Problem. Man sollte unbedingt darauf achten, dass man die Therapie nicht in einen völlig trockenen Bauch gibt. Das heißt, wir persönlich, unsere eigene Lernkurve ist so, dass wir eigentlich den Aszites gar nicht mehr ganz ablassen, sondern einen halben Liter bis einen Liter belassen und dann die Therapie in den Bauch geben. Alternativ wäre, man lässt den Aszites vollständig ab und gibt dann den Antikörper zusammen mit einer Infusion von Kochsalzlösung wieder zurück in den Bauch. Aber das war unsere Lernkurve. Kein Catumaxomab injizieren in einen trockenen Bauch. Wir empfehlen, dass man Paracetamol als Fieberprophylaxe gibt. Da war unsere Lernkurve so, dass wir angefangen haben, das vor der Infusion zu geben. Jetzt mittlerweile haben wir gesehen, während der Infusion kriegt keine Patienten Fieber. Deswegen machen wir erst mal die Infusion über mehrere Stunden. Und dann nach Ende der Infusion, dann gehen wir Paracetamol. Und im Moment denken wir darüber nach, Patienten auch mal prophylaktisch eine geringe Dosierung Cortison zu geben. Das war noch vor zehn Jahren, haben wir da große Sorgen gehabt, könnte das Cortison vielleicht diese Immunreaktion unterbinden und den Antikörper weniger effektiv machen. Auch da haben wir Studien durchgeführt, die zeigen konnten, dass die Cortisongabe die Effektivität von Catumaxomab nicht grenzt. Deswegen denken wir darüber nach. Das ist unser neues Konzept, einfließen zu lassen. Dann muss man die Patientin gut aufklären, Immunreaktionen, die er die Tumorzellen eliminieren soll, durchaus einhergehen kann mit Fieber, mit Schüttelfrost, mit Gelenkschmerzen, mit Bauchschmerzen. Das kann sehr wenig ausgeprägt sein und kaum belastend sein für die Patientin. Das kann aber auch mal sehr heftig sein. Dann ist es wichtig, dass die Patientin darauf vorbereitet ist. Es ist auch wichtig, dass das Team diese Nebenwirkung erwartet. Stellen Sie sich vor, ein unerfahrenes Team, eine Aszitespunktion passiert und dann geht die erste Gabe los und einen Tag später hat die Patientin 20.000 Leukozyten, 39 Fieber und starke Bauchschmerzen. Dann geht sofort die Diskussion los. Der Darm wurde verletzt, die Patientin hat eine Darmperforation. Dann müssen Sie im schlimmsten Fall sogar explorativ laparotomieren. Also man muss schon dieses Nebenwirkungsprofil kennen und auch erwarten, sowohl für die Patientin als auch für die Behandlung.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (28:07)

Absolut und vor allem, dass man die Patienten gut vorbereitet im Sinne von, dass man in Patientinnen und mich wundert das wieder immer im klinischen Alltag, wenn ich schon Schmerzen habe, unabhängig von der Therapie, dann sollte ich auch eine adäquate Schmerztherapie machen. Wenn die Patientin einen Nausea hat, dann macht es Sinn natürlich, dass man auch dort Prokinetika schon vorher gibt. Aber wir haben ja auch 80 und sogar 90-jährige Patientinnen behandelt. Es ist möglich, es ist gut behandelbar. Wir haben auch damals ambulante Therapien durchgeführt. da gehört sie auch, denke ich, hin. Aber nicht, dass und trotz, glaube ich, es ist gerade bei dem Relaunch wichtig, dass man da wieder eine Erfahrung hat, auch für das medizinische Personal, weil es schon eine andere Therapie ist. Aber ich finde es immer wieder lustig, weil du hast vorhin erzählt, dass allein der Ansatz schon seiner Zeit voraus war. Auch damals wurde ja das sogenannte punktionsfreie Überleben belästigt. Ich weiß das noch. Ich war in diesen ganzen Gremien. Die sagten, was soll denn das für ein blöder Endpunkt? Heute reden wir über patientenzentrierte Medizin und dass wir über PROMs diskutieren. Oder Time to subsequent treatment, dass man sagt, wenn ich der Therapie gebe und die Patientin chemotherapiefrei länger halte, ist das ein großer Wert.

Prof. Dr. Klaus Pietzner (29:10)

Ja, So wichtig. Die Lebensqualität, das Empfinden der Patientin und die Patientensicht, das können wir vielleicht daran festmachen, ist in den letzten 15 Jahren viel mehr in den Fokus der Ärztinnen und Ärzte gerutscht, was ja was sehr, Schönes ist. Und haben Sie recht, dafür war das Catumaxomab seiner Zeit voraus. Sie haben gesagt, wir wollen ja eben die Patientin weg haben aus dem Krankenhaus. Die soll nicht, weil dazu vielleicht nochmal zurück. Waswar die Alternative? dann hat die Patientin halt alle vier Tage eine Astzitispunktion bekommen. Oder von mir aus, heutzutage würde man sich noch eher trauen, vor 15 Jahren vielleicht eine getunnelte Dauerdrainage zu machen. Aber auch da können Komplikationen auftreten, die Patientin ist beschäftigt, muss den Beutel wechseln, die Patientin verliert Flüssigkeit, die Patientin verliert Eiweiß. Und das wären eben alles Vorteile, die das Catumaxomab mit sich bringen würde. Man muss aber sehen, es ist natürlich auch eine aufwendige Therapie 10 Tage lang zu behandeln. 4 Gaben mit einem Nebenwirkungsprofil, was jetzt erstmal nicht natürlich ist für uns, auch mit einem Behandlungsweg der intraperitonealen Gabel, der sich jetzt nicht, da jetzt nicht die meisten Gynäkologinnen oder Gastroenterologinnen in ihrer Homezone. Also wer macht schon viel intraperitoneale Therapie? Aber wir beide können sagen, die da so einen Weg gemacht haben, es ist eine ganz normale Evolution, die man durchmacht, wie mit allen Medikamenten auch. fühlen sich in Also wenn wir heute über ADCs sprechen und über Augen-Toxizitäten haben wir uns vor fünf Jahren auch noch nicht mit beschäftigt. Und genauso war das damals auch mit dem Catumaxomab. Wir haben Patienten dann immer besonderen Therapiesituationen behandelt mit gekammerten Aszites, wo man verschiedene Pockets drainiert und das Catumaxomab aufteilt auf verschiedene Pockets. Wir haben eine Patientin behandelt mit dem das erste Mal weltweit mit einem zweiten Re-Challenge von Catumaxomab, dass man uns vorgeworfen wurde, das geht gar nicht. Ihr entwickelt Anti-Drug-Antibodies durch diese Maus-Eiweiß-Gene, die wird schlimme Allergien bekommen. Wir sogar dann die SECIMAS-Studie, also eine richtige Studie gemacht, wo wir einen zweiten Zyklus appliziert haben, zeigen konnten, das geht sehr, sehr gut. Warum? Weil wir die Therapie in den Bauchraum geben und der Bauchraum eben nicht so stark immunogen ist, eine mesenchymale Hülle, wo wir eben auch diese Immuntherapien in einer Atemweise durchführen können. Das ist vielleicht eine Intra… immunogenen intravenöse Gabe nicht verzeihen würde. Aber mesenchymalen Bauchhülle geht das eben. Das ist eine Evolution, die wir beide mitgemacht haben und da müssen wir wieder anfangen. Für uns ist es jetzt auch wieder ein Neubeginn nach zehn Jahren ohne Catumaxomab. Da müssen wir uns wieder damit beschäftigen und uns neue Gedanken machen. Aber diese Reise ist absolut machbar. in dieser wenig

Prof. Dr. Jalid Sehouli (32:09)

Und vor allem sind wir noch trainierter. Damals, als wir es eingeführt hatten, gab es keine Checkpoint-Inhibition. Jetzt ist das Standard in nahezu allen gynäkologischen, aber auch nicht-gynäkologischen Erkrankungen. Inzwischen gibt es ja eben, ich glaube, über 21 Indikationen für Checkpoint-Inhibition. Und deswegen ist die Erfahrung ganz eine andere. Und auch die immunvermittelten Nebenwirkungen und Wirkungen sind eigentlich viel bekannter.

Prof. Dr. Klaus Pietzner (32:34)

die bispezifischen Antikörper, die jetzt gerade kommen, die ganz stark auf den Markt hängen, die sind in der gynäkologischen Onkologie noch nicht angekommen, aber bei den Onkologen sind sie bereits angekommen. Und das Nebenwirkungsspektrum ist fast das gleiche wie Catumaxomab. Das heißt, auch da gibt es jetzt viel mehr Erfahrung. Wir haben Anti-TNF, Antikörper etc. Das heißt, wir werden auch mehr in der Hand haben, mit dem Nebenwirkungsprofil umzugehen.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (32:58)

Absolut. Und das nochmal abzurunden mit dem Time Toxicity. Ich glaube, das ist auch nochmal so ein Thema, was uns ja ganz besonders interessiert und wir auch versuchen, den Blick für die Patienten zu gewinnen. Also wie viel Zeit gewinne ich für eine Patientin einen Patienten, auch den Tagesablauf so zu verrichten, wie dieser in der Mensch das möchte und wie gesagt eine sinnlose Chemotherapie Palliativsituation zu geben, mit allen Nebenwirkungen bei Beispielsweise beim Ovarialkarzinom, so ein Platin-Resistent von 2,4 Monaten im PFS. Deswegen ist die Deeskalation und auch als Thema das best supportive care natürlich mit dem Potential noch viel mehr zu erreichen. das nur abzurunden, dann in kurzem Blick in die Zukunft, die wir alle noch nicht kennen und vor der wir manchmal auch Angst haben, zu beschreiben. Klaus, die patientenzentrierte Therapiestrategie ist ein Thema. Aber sind dann die Patienten grundsätzlich dann geeignet danach vielleicht doch eine systemische Therapie, onkologische Gesamtbehandlung zu bekommen? Ist das möglich? Stichwort Sequenz.

Prof. Dr. Klaus Pietzner (34:03)

Ja, also die Patienten können danach wieder ihre ganz normale Therapie bekommen und das auf alle Bereiche. Also auch eine Operation ist danach möglich, theoretisch. Eine Systemtherapie mit Chemotherapie ist denkbar und ich sehe auch keinen Grund, warum moderne Zielgerichte, diese Therapiestrategien wie PARP-Inhibitoren, Checkpoint-Inhibitoren, Relacorylant als Cortisonmodulator oder klassische Immuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren, warum die nicht möglich sein sollen. Also es ist wirklich eine Strategie, die intermittierend sozusagen versuchen kann, diese aszitesbedingten Symptome aufzufangen, zu eliminieren aus unserem Management, dann wieder auch danach mit der normalen Behandlung weiterzumachen.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (34:51)

Klaus, mit dir könnte man den ganzen Tag tröten. Aber jetzt nochmal die Frage der Zukunft. Wohin könnte die Reise gehen oder wo ist die größte Herausforderung? In der Kombination beispielsweise mit endokrinen Therapie, mit anderen Immuntherapien. Hast du da schon mal eine Idee?

Prof. Dr. Klaus Pietzner (35:12)

Da wir uns ja lange schon damit beschäftigen, natürlich das Umfeld, in dem wir uns heute befinden, extrem viel spannender für so eine Therapie, als noch vor zehn Jahren, wo wir eigentlich nur Chemotherapie hatten. Das heißt, hier nochmal tief einzusteigen und vielleicht sogar richtige prospektive Studien durchzuführen. Wie sieht eine Kombination aus mit einem Checkpoint-Inhibitor, Kombination mit anderen Bi- Specifix? Kombination mit ADCs. Da eröffnen sich ganz, ganz, ganz viele Möglichkeiten. Ich bin persönlich sehr froh, dass wir diese Möglichkeit wieder zurückhaben. Aber theoretisch für die Kombination mit anderen zielgerichteten Therapiestrategien, die wir jetzt in einer relativ vielen Vielfalt hatten, die wir nicht hatten vor zehn Jahren, eröffnet natürlich tendenziell noch ganz viele Möglichkeiten. Diese intraperitoneale Gabe, auf die wir angewiesen sind bei dem Catumaxomab, aufgrund der fehlenden Humanisierung, wie gut sich das dann am Ende kombinieren lässt mit anderen Zielgerichten, Therapiestrategien, müssten wir rausfinden. Aber ich sehe prinzipiell da eine hohe Potenz.

Prof. Dr. Jalid Sehouli (36:24)

Absolut und wir werden auch den Blick auf die Real-World-Data setzen, weil ich glaube ich da auch noch ganz viel zu lernen ist, wann ist welche Therapie möglich, wie effektiv ist es zum Beispiel nach ADCs und wir haben jetzt die ersten Daten, die auch einen Gesamtüberlebensvorteil chemoresistenten Krankheitsituationen zeigen. Ich denke, ist auch nochmal so ein Augenmerk, da nutzen wir und da bin ich auch sehr glücklich, dass du ja auch die Professur hast mit dem Versorgungsforschung. sogenannten in Also Klaus, ich finde das total interessant und du siehst, dass es immer wichtig ist, Erfahrung auch zu teilen und deswegen danken wir dir sehr, dass du heute unser Ehrengast beim Krebs Podcast warst.

Prof. Dr. Klaus Pietzner (37:03)

Vielen Dank, das war mir eine große Ehre.

Christian Bracht (37:10)

Diese Folge des Krebs Podcast wurde unterstützt von Pharmanovia. Pharmanovia ist jedoch nicht für den Inhalt des Podcast verantwortlich. Thema und Inhalt obliegen der wissenschaftlichen Freiheit der Referenten. Wenn Ihnen die Folge gefallen hat, abonnieren Sie unseren Kanal, empfehlen Sie den Podcast gerne im Kollegenkreis weiter. Bleiben Sie informiert und offen für neue Perspektiven. Bis zum nächsten Mal.